Cómo un regulador de proteínas descubierto en Zúrich podría cambiar la biología del cáncer

Investigadores de ETH Zúrich han identificado un mecanismo molecular clave que regula cómo y cuándo se modifican proteínas esenciales para la organización del ADN. El hallazgo, publicado el 18 de diciembre en Science Advances, revela que un complejo llamado NAC actúa como un “guardián” en el punto exacto donde nacen las proteínas. Este control preciso resulta crítico para el procesamiento de histonas, proteínas estrechamente ligadas al desarrollo del cáncer. El descubrimiento abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a enzimas frecuentemente sobreexpresadas en tumores.

El ribosoma, una fábrica más compleja de lo que parecía

Durante décadas, los ribosomas se describieron como simples máquinas encargadas de ensamblar proteínas a partir de instrucciones genéticas. Sin embargo, investigaciones recientes están desmontando esa visión mecanicista. El nuevo estudio liderado por Nenad Ban, profesor de biología estructural en ETH Zúrich, muestra que la síntesis de proteínas es un proceso finamente orquestado, en el que múltiples actores intervienen en el momento exacto.

En el centro de este descubrimiento se encuentra el complejo asociado al polipéptido naciente (NAC). Este complejo se sitúa justo en la salida del túnel del ribosoma, el punto por el que emergen las proteínas recién sintetizadas. Según Ban, NAC actúa como “un clasificador notablemente preciso”, capaz de decidir qué enzimas deben interactuar con una proteína concreta en los primeros instantes de su existencia.

Un pulpo molecular con funciones críticas

A nivel estructural, NAC recuerda a un pulpo: un núcleo central anclado al ribosoma y brazos flexibles que se extienden para reclutar distintas enzimas. Esta arquitectura permite una coordinación temporal extremadamente precisa. Las proteínas no solo deben producirse, sino también modificarse químicamente para funcionar correctamente, y muchas de estas modificaciones solo pueden ocurrir en una ventana de tiempo muy estrecha.

El estudio demuestra que NAC no actúa de forma pasiva. Al contrario, dirige activamente el tráfico molecular, asegurando que determinadas enzimas se encuentren con proteínas específicas en el instante exacto en que estas salen del ribosoma. Esta precisión es especialmente relevante para un grupo de proteínas clave: las histonas.

Histonas: el embalaje del genoma

Las histonas son proteínas que envuelven el ADN y lo compactan en estructuras llamadas cromosomas. De su correcta modificación depende qué genes se activan y cuáles se silencian. El equipo de ETH Zúrich descubrió que NAC coordina el procesamiento de dos histonas fundamentales, H2A y H4, reclutando secuencialmente dos enzimas: MetAP1, que elimina un aminoácido inicial, y NatD, que añade un grupo químico acetilo.

Según Denis Yudin, primer autor del estudio, “la ventana de tiempo para modificar las histonas es increíblemente ajustada porque sus cadenas proteicas son muy cortas”. Sin NAC, este proceso perdería precisión, con consecuencias potencialmente graves para la regulación genética.

Cuando la regulación molecular se cruza con el cáncer

El vínculo con el cáncer surge de la enzima NatD, una de las reclutadas por NAC. Estudios previos han mostrado que NatD se encuentra frecuentemente sobreexpresada en determinados tumores, especialmente en cáncer de pulmón primario. Su actividad alterada modifica la acetilación de histonas, lo que puede cambiar patrones de expresión génica y favorecer la proliferación tumoral y la invasividad.

El nuevo trabajo aporta un matiz crucial: NatD no actúa sola, sino bajo el control de NAC. Comprender cómo NAC regula el acceso de NatD al ribosoma ofrece una perspectiva inédita sobre la biología tumoral. En lugar de centrarse únicamente en la enzima, los investigadores sugieren que interferir en su reclutamiento podría ser una estrategia terapéutica más precisa.

Imágenes casi atómicas de un proceso invisible

Para desentrañar este mecanismo, el equipo utilizó microscopía crioelectrónica, una técnica que permite visualizar complejos moleculares a resolución casi atómica. Las imágenes muestran cómo NatD se acopla a los brazos flexibles de NAC, posicionándose con exactitud para modificar la histona en el momento adecuado.

Esta información estructural es clave para el diseño de fármacos. “Ahora podemos imaginar compuestos que bloqueen la superficie de interacción de NatD o impidan su reclutamiento”, explican los autores. A diferencia de inhibidores generales, este enfoque podría reducir efectos secundarios al actuar solo en contextos específicos.

Un cambio de paradigma en la síntesis proteica

Para Ban, el hallazgo redefine la manera de entender la producción de proteínas: “Muestra cuán coordinados y dinámicos son los procesos en el ribosoma”. Un complejo relativamente pequeño, situado en la salida del túnel ribosomal, es capaz de marcar el ritmo de una gran fracción de la producción proteica celular.

Este descubrimiento amplía la función conocida de NAC, identificado por primera vez hace unos 30 años. Durante décadas, su papel fue poco claro y en ocasiones subestimado. El nuevo estudio demuestra que NAC es un regulador central, no un mero acompañante de la traducción.

Colaboración internacional y ciencia básica con impacto clínico

La investigación se llevó a cabo en colaboración con las universidades de Konstanz y Caltech, subrayando el carácter internacional de un avance que nace de la ciencia básica, pero apunta directamente a aplicaciones médicas. Este tipo de trabajo refuerza la idea de que entender los mecanismos fundamentales de la célula sigue siendo una de las vías más fértiles para innovar en oncología.